Tumore del colon-retto

Il tumore del colon-retto è un cancro che si forma nei tessuti appunto del colon, la parte più lunga dell’intestino crasso, o del retto, la parte dell’intestino crasso più vicina all’ano. Colon e retto fanno parte dell'intestino, l’organo che assorbe le sostanze nutritive assunte con il cibo. Ha l’aspetto di un tubo cavo, la cui lunghezza varia da persona a persona tra i 4 e i 10 metri, ma in media è lungo 7 metri. L’intestino è suddiviso in due parti che hanno funzioni diverse: l’intestino tenue e l’intestino crasso. L’intestino tenue ‒ o piccolo intestino, a sua volta distinto in duodeno, digiuno e ileo ‒ ha la funzione di portare a termine la digestione iniziata in bocca e proseguita nello stomaco, cui è collegato tramite il duodeno. La funzione principale dell'intestino crasso ‒ o grosso intestino ‒ è invece di assorbire acqua per compattare le feci. L’Intestino crasso comprende il colon ‒ a sua volta suddiviso in colon destro o ascendente (con il cieco e l'appendice), colon trasverso, colon sinistro o discendente e sigma ‒ e retto, che termina infine nel canale anale.

Come tutti i tumori, anche il tumore del colon-retto è una conseguenza della crescita incontrollata di cellule, in questo caso di quelle epiteliali della mucosa che riveste internamente la parete dell’intestino. I tumori dell’intestino nascono soprattutto nel colon e nel retto, mentre i tumori del piccolo intestino e del canale anale sono molti rari (il 2-3% di tutti i tumori del tratto digerente). I tumori del colon sono quasi tre volte più frequenti dei tumori del retto, e si manifestano con modalità diverse a livello sia clinico sia molecolare. Questo condiziona il tipo di trattamento locale (chirurgia e/o radioterapia) e sistemico (chemioterapia, terapie biologiche e molecolari, immunoterapia), oltre alla sequenza in cui questi tipi diversi di cure vengono offerte al paziente.

L'oncologo medico Salvatore Siena fa il punto sui tumori del colon-retto e sugli ultimi progressi della ricerca su questa malattia.

Secondo le stime GLOBOCAN 2023, il tumore del colon-retto rappresenta circa il 9,6% di tutti i tumori diagnosticati nel mondo, posizionandosi al terzo posto per incidenza dopo il cancro al seno (11,6%) e al polmone (11,4%). È inoltre la seconda causa di morte per tumore a livello globale, con tassi più elevati nei Paesi ad alto reddito.

Secondo i dati riportati nel rapporto “I numeri del cancro in Italia 2024” di AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori) sono stati stimati circa 48.706 nuovi casi di tumore del colon-retto, di cui 27.473 negli uomini e 21.233 nelle donne. La malattia è più frequente tra i 60 e i 75 anni, ma negli ultimi anni è stato osservato un aumento delle diagnosi tra i giovani adulti, con un incremento annuo dello 0,4% nelle persone sotto i 50 anni.

Negli Stati Uniti il 12% circa dei nuovi casi di tumore del colon-retto si verifica in pazienti con meno di 50 anni, una percentuale più che raddoppiata rispetto agli anni Novanta. La tendenza è attribuita a fattori ambientali e metabolici, più che a predisposizione genetica. L’aumento delle diagnosi, particolarmente evidente nella fascia d’età tra i 45 e i 49 anni, ha portato le principali società scientifiche internazionali a raccomandare l'abbassamento a 45 anni per l'inizio dello screening per la diagnosi precoce di questo tipo di tumore.

In ogni caso, grazie ai programmi di screening per la diagnosi precoce e a trattamenti sempre più efficaci, la mortalità per tumore del colon-retto è in costante calo in tutte le fasce d’età. Si stima che negli ultimi 5 anni si sia ridotta dell’11% circa.

I fattori di rischio noti per il tumore del colon-retto sono legati alla dieta, ai geni e ad altre cause di tipo non ereditario. Poiché si tratta di fattori piuttosto comuni, in un certo senso tutti sono a rischio.

• Fattori nutrizionali: molti studi hanno dimostrato che una dieta ad alto contenuto di grassi e proteine animali e povera di fibre è associata a un aumento dei tumori intestinali. Viceversa, diete ricche di fibre, caratterizzate da un alto consumo di frutta e vegetali, sembrano avere un ruolo protettivo. Obesità e sovrappeso costituiscono ulteriori fattori di rischio, in genere legati a una alimentazione e a uno stile di vita poco salutare.
• Fattori genetici: è possibile ereditare la predisposizione ad ammalarsi di tumore del colon-retto se nella famiglia d'origine si sono manifestate malattie come le poliposi adenomatose ereditarie (tra cui l'adenomatosi poliposa familiare, o FAP, la sindrome di Gardner e quella di Turcot) e il carcinoma ereditario del colon-retto su base non poliposica (detto anche HNPCC o sindrome di Lynch). Si tratta di malattie ereditarie trasmesse da genitori portatori di specifiche alterazioni genetiche e possono anche non dar luogo ad alcun sintomo. La probabilità di trasmettere alla prole il gene alterato è del 50%, indipendentemente dal sesso. Questi tumori con fattori di rischio ereditari rappresentano circa il 10% di tutti i tumori del colon-retto. Inoltre, si stima che la probabilità di sviluppare un tumore del colon-retto aumenti di 2 o 3 volte nei parenti di primo grado di una persona affetta da cancro o da polipi del grosso intestino, anche se non affetta da sindromi ereditarie riconosciute.
• Fattori non ereditari: nel determinare il rischio di ammalarsi di tumore del colon-retto sono importanti anche l'età (l'incidenza è superiore nelle persone anziane), il fumo, la sedentarietà, le malattie infiammatorie croniche intestinali (come la rettocolite ulcerosa e il morbo di Crohn), una storia clinica passata di polipi del colon o un pregresso tumore del colon-retto. Polipi e carcinomi che non rientrano tra le sindromi ereditarie sono definiti "sporadici".

La maggior parte dei tumori del colon-retto deriva dalla trasformazione in senso maligno di polipi, ovvero di piccole escrescenze dovute al proliferare delle cellule della mucosa intestinale. I polipi sono considerati forme precancerose, sebbene rientrino nelle patologie benigne. Il polipo può essere definito, in base alle sue caratteristiche, sessile (cioè con la base piatta) o peduncolato (ovvero attaccato alla parete intestinale mediante un piccolo gambo).

Non tutti i polipi, però, sono a rischio di malignità. Ve ne sono infatti 3 diversi tipi: i cosiddetti polipi iperplastici (cioè caratterizzati da una mucosa a rapida proliferazione), quelli amartomatosi (detti anche polipi giovanili e polipi di Peutz-Jeghers) e quelli adenomatosi. Solo questi ultimi costituiscono lesioni precancerose e di essi solo una piccola percentuale si trasforma in neoplasia maligna.

La probabilità che un polipo del colon evolva verso una forma invasiva di cancro dipende da diversi fattori: il rischio aumenta per esempio con l’incremento delle dimensioni del polipo, se sono presenti contemporaneamente più polipi o se dall’analisi del polipo rimosso viene riscontrata la presenza di aree di displasia, ovvero un aspetto anomalo delle cellule osservate al microscopio.

Una volta che si è trasformata in tessuto canceroso, la mucosa intestinale può presentarsi con caratteristiche diverse, distinguibili al microscopio. Il tumore più diffuso a livello del colon-retto è l’adenocarcinoma, mentre molto più rari sono il carcinoma squamoso e il carcinoma indifferenziato. Alcuni adenocarcinomi possono presentare ulteriori caratteristiche ed essere definiti di conseguenza mucinosi o a cellule ad anello con castone.

Il tumore del colon-retto si manifesta, nella metà dei casi, nel sigma (ovvero nell'ultima parte del colon vero e proprio) e nel retto; in un quarto di malati è invece il colon ascendente a essere colpito, mentre la localizzazione della malattia nel colon trasverso e in quello discendente si verifica in 1 caso su 5 circa.

In generale i polipi non provocano sintomi, ma a volte possono dar luogo a piccole perdite di sangue, rilevabili con un esame delle feci per la ricerca del cosiddetto "sangue occulto". In alcuni casi le perdite di sangue sono maggiori e visibili anche a occhio nudo e si possono verificare vere e proprie emorragie rettali.

I sintomi sono molto variabili e condizionati da diversi fattori quali la sede del tumore, la sua estensione e la presenza o assenza di ostruzioni o emorragie. Questo fa sì che le manifestazioni di questo tipo di cancro siano spesso sovrapponibili a quelle di molte altre malattie addominali o intestinali. Per questo sintomi precoci, vaghi e saltuari quali la stanchezza e la mancanza di appetito, e altri più gravi come l’anemia e la perdita di peso, sono spesso trascurati dai pazienti, soprattutto se in giovane età. Talora una stitichezza ostinata, alternata a diarrea, può costituire un primo campanello d’allarme da non sottovalutare.

Se una persona sa di essere a rischio elevato di ammalarsi, perché ha avuto parenti con questo tipo di tumore in uno o l’altro dei rami familiari, è opportuno che si rivolga al proprio medico di medicina generale, che potrà valutare strategie di prevenzione personalizzate sulla base della storia familiare ed eventualmente prescrivere analisi genetiche. Più in generale, la prevenzione del tumore del colon-retto passa dall’intervenire sui fattori di rischio modificabili sopra elencati per ridurre la probabilità di ammalarsi, un traguardo che con un po’ di impegno tutti possono raggiungere. I consigli comprendono seguire una dieta con pochi grassi, poca carne e ricca di fibre, vegetali e frutta, mantenersi attivi, evitare sovrappeso e obesità, non fumare e in genere mantenere uno stile di vita sano.

Da non dimenticare inoltre che in Italia è attivo un programma di screening nazionale dedicato alla diagnosi precoce del tumore del colon-retto. Questo tipo di programma permette di tenere sotto controllo la salute del colon-retto e aumenta in modo rilevante le possibilità di arrivare a una diagnosi precoce del tumore, migliorando di conseguenza anche le possibilità di cura. Lo screening è completamente gratuito e può svolgersi con modalità diverse a seconda delle Regioni. In genere viene offerto l’esame per la ricerca del sangue occulto nelle feci (SOF) per tutti gli individui tra i 50 e i 70 (o 74) anni di età, con cadenza biennale. In caso di positività dell’esame è indicata la colonscopia, un esame del colon-retto con un apposito tubo flessibile con cui è possibile osservare l’eventuale presenza di polipi e in qualche caso anche rimuovere piccoli tumori del colon-retto. Un’altra strategia di provata efficacia, adottata come screening in alcune Regioni d'Italia, combina la ricerca del sangue occulto nelle feci ogni due anni con una rettosigmoidoscopia, un esame più semplice della colonscopia da effettuarsi una sola volta tra i 58 e i 60 anni, o da ripetere eventualmente ogni 10 anni.

Una dieta ad alto contenuto di grassi animali e proteine sembra favorire la trasformazione maligna di eventuali polipi del colon preesistenti. Questo non sembra avvenire con i grassi vegetali, insaturi.

Le fibre alimentari, in particolare quelle che non vengono digerite, come la crusca, sembrano avere un effetto protettivo. Si è osservato che le popolazioni prevalentemente vegetariane hanno un’incidenza di carcinoma del colon-retto ridotta del 30% circa rispetto a quelle che invece seguono altri tipi di dieta.

Difficilmente la dieta è l'unica causa di un tumore del colon, ma può contribuire allo sviluppo della patologia insieme ad altri fattori di rischio.

Nei Paesi ad alto reddito il tumore del colon-retto viene diagnosticato sempre più precocemente grazie ai programmi di screening e all’adozione di nuove tecnologie diagnostiche. Oltre al test per la ricerca del sangue occulto nelle feci e alla colonscopia, sono in fase di sviluppo test del DNA fecale più sensibili e nuovi strumenti diagnostici basati sull’intelligenza artificiale, con l’obiettivo di migliorare l’identificazione di lesioni precancerose e polipi quando sono ancora nelle prime fasi della malattia.

In particolare, l’intelligenza artificiale potrebbe assistere i medici nella rilevazione e caratterizzazione dei polipi intestinali durante la colonscopia. Sistemi di computer-assisted diagnosis (CAD) migliorano invece la qualità delle immagini endoscopiche, riducendo il rischio di falsi negativi e aumentando il tasso di rilevamento degli adenomi (ADR), un parametro chiave per misurare l’efficacia della colonscopia. Recenti studi hanno infatti dimostrato che l’uso dell’intelligenza artificiale durante la colonscopia ha migliorato sensibilmente l’identificazione delle lesioni precancerose, riducendo così il rischio di diagnosi tardive.

Oltre allo screening, il primo passo per la diagnosi è la raccolta da parte del medico di informazioni sulla storia clinica personale e familiare del paziente, seguita da una visita completa che può includere la palpazione dell’addome per individuare eventuali masse nell’intestino, nel fegato o nei linfonodi. Nel caso dei tumori del retto, l’esplorazione rettale manuale può consentire di rilevare tumori già palpabili.

La colonscopia rimane l’esame di riferimento per la diagnosi del tumore del colon-retto, perché permette non solo di individuare la malattia, ma anche di eseguire la biopsia, ovvero il prelievo di un campione di tessuto sospetto che viene poi analizzato in laboratorio per determinare se si tratta di lesioni benigne o maligne. L’analisi del profilo molecolare del tumore, condotta proprio sul campione prelevato tramite biopsia, consente inoltre di identificare alterazioni genetiche rilevanti per la prognosi e per la scelta terapeutica, inclusa la sensibilità a terapie mirate e immunoterapiche.

L’endoscopia avanzata, tra cui la wireless capsule endoscopy (WCE) e tecniche ottiche innovative come la narrow band imaging (NBI) e la confocal laser endomicroscopy (CLE), sta migliorando l’identificazione precoce delle lesioni a rischio. Inoltre, l’integrazione della colonscopia con sistemi predittivi basati sul “deep learning” potrebbe aumentare ulteriormente l’accuratezza diagnostica. Gli esami di imaging come l’ecografia, la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica vengono anche utilizzati per valutare l’estensione del tumore e l'eventuale presenza di metastasi a distanza.

Il sistema TNM è il più utilizzato per la stadiazione del tumore del colon-retto, ovvero l’assegnazione di uno stadio e di una prognosi. In questo sistema la lettera T indica la dimensione del tumore, la N il possibile coinvolgimento dei linfonodi e la M l’eventuale presenza di metastasi. In base poi allo stadio di malattia sono stabilite le migliori opportunità di cura.

Per la definizione del quadro complessivo del tumore può essere utile anche ricorrere alla misurazione dei livelli di CEA (antigene carcino-embrionario) attraverso un esame del sangue. Questo marcatore, di scarsa utilità nella diagnosi precoce e nello screening, riveste invece un ruolo importante per valutare la gravità della malattia, poiché la concentrazione è direttamente collegata all'estensione del cancro. Il CEA è anche utile nel monitoraggio della risposta ai trattamenti farmacologici (scende infatti se la chemioterapia è efficace) o per la verifica della ripresa della malattia (risale in caso di ricadute). Non sempre è però un marcatore sensibile in quanto non tutti i tumori del colon-retto lo esprimono. Oltre al CEA può essere utilizzato un altro marcatore, il CA 19.9, anche se ancora meno specifico.

La strategia terapeutica più adatta viene scelta caso per caso sulla base di diverse caratteristiche del paziente e della patologia. Negli ultimi anni l’identificazione di mutazioni genetiche e biomarcatori ha modificato fortemente la scelta terapeutica, permettendo approcci più precisi e mirati.

Il trattamento più comune e più efficace per il tumore del colon-retto, soprattutto se la malattia è negli stadi iniziali, è la chirurgia: in base alla sede e all’estensione del tumore, si procederà con un intervento conservativo, demolitivo parziale o, nei casi più gravi, con la totale asportazione del tratto di colon (o del retto) interessato. Nei tumori del retto la chirurgia è spesso preceduta da chemioterapia e radioterapia in combinazione, al fine sia di meglio prevenire recidive locali sia di effettuare interventi più conservativi e, quando possibile, di evitare la creazione della cosiddetta stomia. La stomia è l’apertura dell'intestino sulla parete addominale con la realizzazione di un ano artificiale, che consente di raccogliere le feci con appositi presidi.

La chemioterapia svolge un ruolo fondamentale sia nella malattia operabile sia in quella avanzata. In molti casi si utilizza la cosiddetta chemioterapia adiuvante, cioè effettuata dopo l'intervento chirurgico per diminuire il rischio di ricaduta. In altri casi si ricorre a una terapia neoadiuvante, effettuata prima dell’intervento per ridurre la dimensione del tumore e facilitarne la rimozione. I farmaci oncologici attivi nel trattamento del tumore del colon-retto includono fluoropirimidine (5-fluorouracile endovenoso, capecitabina orale), oxaliplatino, irinotecan e trifluridina/tipiracil e vengono spesso utilizzati in combinazione.

L’analisi del profilo molecolare del tumore, effettuata sulla biopsia di tessuto prelevata mediante colonscopia, ha assunto un ruolo centrale nella scelta dell’approccio terapeutico più adatto. Per esempio, i pazienti con mutazioni KRAS o BRAF rispondono meglio a terapie a bersaglio molecolare, mentre quelli con instabilità microsatellitare alta (MSI-H) possono beneficiare dell’immunoterapia. Nei pazienti con mutazione BRAFV600E e malattia metastatica, il regime chemioterapico FOLFOXIRI associato a bevacizumab ha mostrato migliori risultati rispetto alla combinazione con cetuximab, garantendo una maggiore sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza complessiva più lunga.

Tra i farmaci mirati, spesso in associazione alla chemioterapia, ve ne sono alcuni diretti contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), che bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), come bevacizumab e aflibercept, e altri diretti contro il recettore per il fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), come cetuximab e panitumumab, oltre agli inibitori delle chinasi, come regorafenib.

Come accade in molti altri tumori, anche nel tumore del colon-retto può svilupparsi resistenza ai trattamenti, rendendo necessaria una modifica della terapia. In alcuni casi selezionati si può procedere con il cosiddetto "rechallenge", ovvero riproporre una terapia già utilizzata in precedenza dopo un periodo di sospensione, per cercare di superare la resistenza acquisita.

Negli ultimi anni l’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari si è aggiunta alle opzioni di trattamento disponibili. Farmaci come pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab si sono dimostrati efficaci in pazienti con instabilità microsatellitare (MSI-H) o difetto del mismatch repair (dMMR), e il loro utilizzo è in continua espansione.

La ricerca sta esplorando nuove strategie terapeutiche per migliorare la diagnosi e il trattamento del tumore del colon-retto, tra cui l’uso delle terapie con cellule CAR-T, anche se alcuni problemi ne hanno finora limitato l’efficacia. Parallelamente il ruolo del microbiota intestinale nella prevenzione e nella risposta alle terapie oncologiche è sempre più al centro dell’attenzione. Studi recenti indicano che cambiamenti del microbiota indotti con probiotici e prebiotici potrebbe influenzare la progressione della malattia e l’efficacia dei trattamenti. Inoltre, l’integrazione di intelligenza artificiale e genetica potrebbe permettere di migliorare la diagnosi precoce e la scelta di cure più precise e mirate, grazie a sistemi predittivi sempre più precisi per identificare biomarcatori e mutazioni genetiche utili a guidare tali scelte.

Autore originale: Agenzia Zoe

Revisione di Raffaella Gatta in data 10/07/2025